Agonis reseptor opioid delta KNT-127

Dalam sebuah studi baru yang diterbitkan di Laporan NeuropsikofarmakologiSebuah tim peneliti telah menjelaskan potensi reseptor opioid delta untuk mengurangi kecemasan melalui aktivasi jalur otak tertentu. Penelitian mereka mengungkapkan mekanisme kompleks dimana agonis DOP selektif, KNT-127, mengurangi perilaku seperti kecemasan pada tikus, mewakili langkah penting menuju pengembangan pengobatan baru untuk gangguan terkait kecemasan.

Reseptor opioid delta (DOP) adalah jenis reseptor opioid, salah satu dari beberapa reseptor yang diaktifkan oleh peptida opioid alami di dalam tubuh serta opioid sintetis dan yang berasal dari tumbuhan. Reseptor ini adalah bagian dari keluarga besar reseptor berpasangan protein G (GPCR) yang memainkan peran penting dalam mentransmisikan sinyal dari luar sel ke dalam. DOP sebagian besar terlokalisasi di otak, khususnya di area yang terlibat dalam modulasi nyeri, respons emosional, dan regulasi neuroendokrin.

Meskipun peran DOP diketahui dalam regulasi emosi, tidak ada obat yang menargetkan reseptor ini untuk pengobatan kecemasan dan depresi. Kesenjangan dalam pilihan pengobatan ini mendorong tim peneliti untuk mengeksplorasi agonis DOP sebagai alternatif potensial. Fokus mereka pada KNT-127, suatu senyawa yang menjanjikan pada model hewan karena efeknya yang mengurangi kecemasan tanpa efek samping yang signifikan, berfokus pada pemahaman bagaimana ia mencapai efek ini pada tingkat molekuler.

“Saat ini tidak ada obat terapi yang dimediasi reseptor opioid delta (DOP). DOP kemungkinan besar memberikan efek antidepresan dan anticemas melalui mekanisme kerja yang berbeda dari obat psikotropika yang ada. Oleh karena itu, agonis DOP mungkin berguna untuk pengobatan penyakit mental yang resisten dan sulit disembuhkan yang tidak merespons pengobatan yang ada,” jelas penulis studi Akiyoshi Saitoh, seorang profesor di Fakultas Farmasi Universitas Tokyo.

Metodologi penelitian ini didasarkan pada optogenetika. Teknik ini mewakili perpaduan genetika dan optik dan memungkinkan para ilmuwan mengendalikan neuron tertentu di otak dengan cahaya. Secara khusus, para peneliti berfokus pada jalur saraf dari korteks prelimbik (PL) ke inti basolateral amigdala (BLA), wilayah penting di otak yang terkait dengan regulasi emosi dan perkembangan kecemasan.

Pertama, tim menyuntik tikus jantan C57BL/6J dengan virus yang membawa gen channelrhodopsin-2 (ChR2), protein peka cahaya, atau virus kontrol langsung ke PL. Pengaturan ini memungkinkan neuron di jalur PL-BLA merespons cahaya, sehingga memungkinkan kontrol yang tepat atas aktivitas sirkuit ini.

Setelah injeksi virus, serat optik ditanamkan di atas BLA untuk mengirimkan gelombang cahaya, yang secara efektif mengaktifkan jalur PL-BLA sesuai permintaan. Pengaturan stimulasi optogenetik yang canggih ini adalah kunci untuk menyelidiki bagaimana aktivasi spesifik jalur ini memengaruhi perilaku seperti kecemasan pada tikus.

Para peneliti kemudian melakukan serangkaian tes perilaku untuk menilai efek pengaktifan jalur PL-BLA pada perilaku seperti kecemasan dan ketakutan. Tes labirin plus yang ditinggikan, tes yang banyak digunakan dalam penelitian kecemasan hewan, digunakan untuk menilai perilaku bawaan seperti kecemasan. Tes ini memanfaatkan keengganan alami tikus terhadap ruang terbuka dan tinggi, dengan peningkatan waktu yang dihabiskan di tangan terbuka menunjukkan berkurangnya kecemasan.

Selain itu, uji lapangan terbuka digunakan untuk mengukur kecemasan dengan mencatat berapa banyak waktu yang dihabiskan hewan di tengah arena terbuka, dengan lebih banyak waktu di tengah menunjukkan tingkat kecemasan yang lebih rendah. Tes pengkondisian rasa takut kontekstual digunakan untuk menilai respons rasa takut yang dipelajari, dengan perilaku membekukan sebagai indikator rasa takut.

Temuan dari eksperimen ini sangat mengungkap. Aktivasi jalur PL-BLA menghasilkan peningkatan perilaku seperti kecemasan, karena tikus menghabiskan lebih sedikit waktu di tangan terbuka di labirin plus yang ditinggikan dan di tengah arena lapangan terbuka, yang menunjukkan peningkatan kecemasan bawaan. Namun, ketika respon rasa takut yang dipelajari terjadi seperti yang dinilai oleh tes pengkondisian rasa takut kontekstual, tidak ada perbedaan yang signifikan antara tikus dengan jalur dan kontrol PL-BLA yang diaktifkan, menunjukkan bahwa peran sirkuit ini dalam kecemasan berbeda dari keterlibatannya dalam respons rasa takut yang terkondisi. .

Lebih lanjut menjelaskan potensi manfaat terapeutik dari menargetkan jalur ini, pemberian KNT-127, agonis DOP selektif, secara signifikan mengurangi perilaku seperti kecemasan pada tikus dengan jalur PL-BLA yang diaktifkan. Tikus yang diobati dengan KNT-127 menghabiskan lebih banyak waktu di tangan terbuka di labirin plus yang ditinggikan dan di tengah arena terbuka, yang menunjukkan penurunan kecemasan bawaan. Efek ini khusus untuk aktivasi jalur PL-BLA, karena KNT-127 tidak secara signifikan mengubah perilaku tikus kontrol atau mereka yang menjalani tes rasa takut yang terkondisi.

Temuan ini menggarisbawahi peran kunci jalur PL-BLA dalam regulasi kecemasan bawaan dan menunjukkan potensi agonis DOP seperti KNT-127 dalam mengurangi kecemasan tersebut melalui modulasi sirkuit otak spesifik ini.

“Sirkuit saraf otak yang ditargetkan dalam penelitian ini dipertahankan pada manusia, dan penelitian pencitraan otak manusia telah mengungkapkan bahwa wilayah PL-BLA terlalu aktif pada pasien dengan gangguan depresi dan kecemasan,” kata Saitoh. “Kami optimis bahwa menekan aktivitas berlebihan di wilayah otak ini dengan terapi yang menargetkan DOP mungkin memiliki efek ansiolitik yang signifikan pada manusia.”

Penelitian, “Agonis reseptor opioid delta KNT-127 melemahkan perilaku bawaan seperti kecemasan pada tikus dengan menekan transmisi dari korteks prelimbic ke amigdala basolateral,” ditulis oleh Ayako Kawaminami, Daisuke Yamada, Toshinori Yoshioka, Azumi Hatakeyama, Moeno Nishida , Keita Kajino, Tsuyoshi Saitoh, Hiroshi Nagase.dan Akiyoshi Saitoh.