Banyak penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson, ditandai dengan akumulasi gumpalan atau kumpulan protein di otak, yang membuat para ilmuwan berhipotesis bahwa protein kusut membunuh sel-sel otak. Namun, pencarian pengobatan yang dapat memecah dan menghilangkan protein-protein kusut ini hanya sedikit membuahkan hasil.
Namun, penemuan baru oleh para peneliti di Universitas California, Berkeley menunjukkan bahwa akumulasi protein agregat bukanlah penyebab kematian sel-sel otak. Sebaliknya, tubuh tidak dapat mematikan respons stres sel-sel ini.
Dalam sebuah penelitian yang dipublikasikan secara online pada tanggal 31 Januari di jurnal Nature, para peneliti melaporkan bahwa pemberian obat yang memaksa respons stres untuk berhenti dapat menyelamatkan sel-sel yang menyerupai jenis penyakit neurodegeneratif yang dikenal sebagai demensia dini.
Menurut peneliti utama Michael Rapé, temuan ini dapat memberi dokter pilihan lain untuk mengobati beberapa penyakit neurodegeneratif, setidaknya yang disebabkan oleh mutasi pada protein yang mematikan respons stres seluler. Ini termasuk kondisi bawaan yang menyebabkan ataksia, atau hilangnya kontrol otot, dan demensia dini.
Selain itu, Rapé mencatat bahwa penyakit neurodegeneratif lainnya, termasuk sindrom Mohr-Tranebjærg, ataksia infantil, dan sindrom Leigh, juga ditandai dengan respons stres terhadap gairah berlebihan dan memiliki gejala yang mirip dengan gejala demensia dini yang ditiru dalam studi baru.
“Kami selalu berpikir bahwa agregat protein membunuh neuron secara langsung, misalnya dengan menusuk struktur membran dalam sel-sel ini. Namun sekarang kami telah menemukan bahwa agregat mencegah membungkam respons stres yang awalnya dikembangkan sel untuk menangani protein jahat. Respons stres selalu aktif.” dan itulah yang membunuh sel-sel,” kata Rapé, kepala Divisi Terapi Molekuler baru di Departemen Biologi Molekuler dan Sel UC Berkeley dan peneliti Howard Hughes Medical Institute. “Kami pikir mekanisme yang sama mungkin mendasari patologi yang lebih umum yang juga menunjukkan agregasi yang luas, seperti penyakit Alzheimer atau demensia frontotemporal, namun diperlukan lebih banyak penelitian untuk menyelidiki peran sinyal stres dalam penyakit ini.”
Kunci dari penemuan laboratorium Rapé adalah temuan para ilmuwan bahwa respons stres perlu dimatikan setelah sel otak berhasil menyelesaikan situasi sulit. Rapé menjelaskan penemuan ini kepada putranya dengan sederhana: Anda tidak hanya harus membersihkan kamar Anda, tetapi juga mematikan lampu sebelum tidur. Jika Anda tidak mematikan lampu, Anda tidak akan bisa tidur, tetapi jika Anda mematikannya sebelum membersihkan kamar, Anda akan tersandung jika harus bangun dalam kegelapan.
Demikian pula, sel harus membersihkan kumpulan protein sebelum mematikan respons stres. Jika tidak mematikan respons stres, sel pada akhirnya akan mati.
“Agregat tidak membunuh sel secara langsung. Mereka membunuh sel karena membuat lampu tetap menyala,” katanya. “Tetapi itu berarti Anda dapat mengobati penyakit-penyakit ini, atau setidaknya selusin penyakit neurodegeneratif yang kami temukan menjaga respons stres mereka tetap ada. Anda mengobatinya dengan penghambat yang mematikan lampu. Anda tidak perlu khawatir untuk menghilangkannya. dari kumpulan besar sepenuhnya, yang mengubah cara kita berpikir tentang pengobatan penyakit neurodegeneratif. Dan yang paling penting, hal ini benar-benar dapat dilakukan.”
Dalam artikelnya, Rapé dan rekannya menggambarkan kompleks protein yang sangat besar yang mereka temukan dan disebut SIFI (SILencing Factor of the Integrated stress respon). Mesin ini memiliki dua tujuan: Membersihkan agregat dan kemudian mematikan respons stres yang dipicu oleh protein agregat. Respons stres yang dipicu oleh SIFI aktif untuk mengatasi masalah intraseluler tertentu—akumulasi protein abnormal yang berakhir di tempat yang salah di dalam sel. Jika komponen SIFI bermutasi, sel akan mengakumulasi gumpalan protein dan mengalami respon stres aktif. Namun sinyal respons streslah yang membunuh sel-sel tersebut.
“Kompleks SIFI biasanya akan membersihkan protein agregasi. Ketika agregat ada di sekitar, SIFI dialihkan dari respons stres dan sinyal berlanjut. Ketika agregat dibersihkan – ruangan dibersihkan sebelum tidur – maka SIFI tidak lagi dialihkan dan hal ini dapat mematikan respons stres.” katanya. “Agregat semacam membajak mekanisme peredam respons stres alami, mengganggunya, menghentikannya. Dan itulah mengapa keheningan tidak pernah terjadi ketika Anda memiliki agregat, dan itulah sebabnya sel-sel mati.”
Perawatan di masa depan, kata Rapé, kemungkinan besar akan melibatkan pemberian obat untuk mematikan respons stres dan obat untuk mempertahankan SIFI guna membereskan kekacauan secara keseluruhan.
di mana-mana
Rapé, yang juga merupakan ketua Dr. K. Peter Hirth dari Cancer Biology, mempelajari peran ubiquitin—protein yang ada di mana-mana dalam tubuh yang menargetkan degradasi protein—dalam mengatur proses normal dan penyakit pada manusia. Pada tahun 2017, ia menemukan bahwa protein yang disebut UBR4 merakit sinyal ubiquitin spesifik yang diperlukan untuk menghilangkan protein yang cenderung berkumpul di dalam sel.
Michael Rapé, kepala divisi baru terapi molekuler di Departemen Biologi Molekuler dan Sel, adalah Dr. K. Peter Hirth Ketua Biologi Kanker dan Penyelidik Institut Medis Howard Hughes di UC Berkeley.UC Berkeley
Baru kemudian peneliti lain menemukan bahwa mutasi pada UBR4 ditemukan pada beberapa jenis degenerasi saraf yang diturunkan. Penemuan ini mendorong Rapé bekerja sama dengan rekan-rekannya di Universitas Stanford untuk mencari tahu bagaimana UBR4 menyebabkan penyakit ini.
“Ini adalah kesempatan unik: Kami memiliki enzim yang mengeluarkan sinyal anti-agregasi, dan ketika enzim tersebut bermutasi, hal itu menyebabkan penyakit agregasi,” katanya. “Anda menggabungkan kedua hal tersebut dan Anda dapat berkata, ‘Jika Anda mengetahui bagaimana UBR4 ini memungkinkan sel untuk bertahan hidup secara permanen, hal ini mungkin memberi tahu Anda bagaimana agregat membunuh sel.’
Mereka menemukan bahwa UBR4 sebenarnya adalah bagian dari kompleks protein yang jauh lebih besar yang disebut Rapé SIFI, dan menemukan bahwa mesin SIFI ini diperlukan ketika sel tidak dapat menyortir protein ke dalam mitokondrianya. Protein seperti itu, yang berakhir di tempat yang salah di dalam sel, cenderung berkumpul dan kemudian menyebabkan degenerasi saraf.
Namun, yang mengejutkan kami, kami menemukan bahwa substrat penting dari kompleks SIFI adalah dua protein, salah satunya mendeteksi ketika protein gagal memasuki mitokondria. Protein ini mendeteksi ada sesuatu yang salah dan kemudian mengaktifkan kinase yang mematikan sebagian besar aktivitas. sintesis protein baru sebagai bagian dari respons stres yang memberi waktu pada sel untuk memperbaiki masalah dalam mendapatkan protein ke tempat yang tepat,” katanya.
Kinase ini juga didegradasi oleh SIFI. Kinase adalah enzim yang menambahkan gugus fosfat ke molekul lain, dalam hal ini protein, untuk mengatur aktivitas penting dalam sel. Dengan membantu mendegradasi kedua protein ini, kompleks SIFI menghentikan respons stres, yang disebabkan oleh gumpalan protein yang terakumulasi di tempat yang salah.
“Ini pertama kalinya kami melihat respons stres dimatikan secara aktif oleh enzim – SIFI – yang kebetulan bermutasi dalam degenerasi saraf,” kata Rapé.
Menyelidiki bagaimana SIFI dapat mematikan respons stres pada waktu yang tepat—hanya setelah ruangan dibersihkan—para peneliti menemukan bahwa SIFI mengenali segmen protein pendek yang bertindak sebagai semacam kode pos yang memungkinkan protein atau prekursor protein memasuki mitokondria. , di mana sedang diproses. Ketika mereka dicegah masuk, mereka menumpuk di sitoplasma, tetapi SIFI memasukkan kode pos ini untuk menghapusnya. Kode posnya terlihat seperti saklar.
“Kalau agregatnya menumpuk di sitoplasma, sekarang kode posnya masih di sitoplasma dan jumlahnya banyak,” ujarnya. “Dan itu adalah sinyal yang sama dengan yang Anda miliki di dalam protein yang ingin Anda matikan. Jadi pada dasarnya ini membawa kompleks SIFI dari saklar kembali ke dalam kekacauan. SIFI mencoba membersihkan kekacauan itu terlebih dahulu, dan ia bisa’ tidak mematikan lampunya. Jadi ketika Anda memiliki agregat di dalam sel, lampunya selalu menyala. Dan ketika lampu selalu menyala, ketika sinyal stres selalu menyala, sel akan mati. Dan itulah masalahnya.”
Rapé menduga bahwa banyak agregat protein intraseluler yang merupakan karakteristik penyakit neurodegeneratif memiliki konsekuensi serupa dan dapat mencegah sel mematikan respons stres. Jika demikian, fakta bahwa obat tersebut dapat mematikan respons dan menyelamatkan sel-sel otak menjadi pertanda baik bagi pengembangan pengobatan untuk banyak penyakit neurodegeneratif.
Penghambat respons stres lainnya, obat bernama ISRIB yang ditemukan di UCSF pada tahun 2013, telah terbukti meningkatkan daya ingat pada tikus dan mengurangi penurunan kognitif terkait usia.
“Itu berarti ada kemungkinan bahwa dengan memanipulasi cara meredam stres, mematikan lampu dengan bahan kimia, Anda juga dapat menargetkan penyakit neurodegeneratif lainnya,” katanya. “Setidaknya, ini adalah cara lain untuk membantu pasien yang mengidap penyakit ini. Saya pikir ini akan mengubah cara kita menangani penyakit neurodegeneratif dengan cara terbaik. Itulah mengapa ini adalah cerita yang sangat penting, itulah mengapa menurut saya ini sangat menarik. .” “
Rapé, sudah menjadi salah satu pendiri dua startup, Nurix Therapeutics Inc. dan Lyterian Therapeutics, kini mencoba mengembangkan terapi yang dapat menenangkan respons stres sekaligus menjaga sel bersih dari kumpulan protein.
Rekan penulis Rapé adalah rekan pascadoktoral Diane Haakonsen, Michael Heider, dan Samuel Witus, dan mahasiswa pascasarjana Andrew Ingersoll, semuanya dari UC Berkeley, dan Kayla Vodehnal, Takeshi Uenaka, dan Marius Wernig dari Stanford. Pekerjaan ini didukung terutama oleh Stinehart–Reed Foundation dan National Institutes of Health (RF1 AG048131, T32MH020016-25).
INFORMASI TERKAIT
+ There are no comments
Add yours