Bagaimana sel kanker stadium awal bersembunyi

Salah satu peran utama sistem kekebalan tubuh adalah mendeteksi dan membunuh sel-sel yang mengalami mutasi kanker. Namun, beberapa sel kanker stadium awal berhasil menghindari pengawasan ini dan berkembang menjadi tumor yang lebih lanjut.

Sebuah studi baru dari MIT dan Dana-Farber Cancer Institute telah mengidentifikasi satu strategi yang membantu sel-sel prakanker ini menghindari deteksi kekebalan. Para peneliti telah menemukan bahwa pada awal perkembangan kanker usus besar, sel-sel yang mengaktifkan gen yang disebut SOX17 pada dasarnya tidak terlihat oleh sistem kekebalan tubuh.

Jika para ilmuwan dapat menemukan cara untuk memblokir fungsi SOX17 atau jalur pengaktifannya, hal ini dapat menawarkan cara baru untuk mengobati kanker tahap awal sebelum berkembang menjadi tumor yang lebih besar, kata para peneliti.

“Aktivasi program SOX17 pada tahap awal kanker kolorektal merupakan langkah penting yang melindungi sel prakanker dari sistem kekebalan tubuh. Jika kita dapat menghambat program SOX17, kita mungkin dapat mencegah kanker usus besar dengan lebih baik, terutama pada pasien yang rentan terkena polip usus besar,” kata Omer Yilmaz, profesor biologi di MIT dan anggota Koch Institute for Integrative. Kanker di MIT. Penelitian dan salah satu penulis utama penelitian ini.

Judith Agudo, peneliti utama di Dana-Farber Cancer Institute dan asisten profesor di Harvard Medical School, juga merupakan penulis utama penelitian tersebut, yang diterbitkan hari ini di Alam. Penulis utama makalah ini adalah peneliti MIT Norihiro Goto. Kolaborator lainnya termasuk Tyler Jacks, profesor biologi dan rekan di MIT Koch Institute; Peter Westcott, mantan postdoc lab Jacks yang sekarang menjadi asisten profesor di Cold Spring Harbor Laboratory; dan Saori Goto, seorang postdoc MIT di lab Yilmaz.

Kebocoran kekebalan tubuh

Kanker usus besar biasanya muncul pada sel berumur panjang yang disebut sel induk usus, yang tugasnya terus-menerus meregenerasi lapisan usus. Selama umurnya yang panjang, sel-sel ini dapat mengakumulasi mutasi kanker yang mengarah pada pembentukan polip, sejenis pertumbuhan pra-ganas yang pada akhirnya dapat menjadi kanker usus besar yang bermetastasis.

Untuk mempelajari lebih lanjut tentang bagaimana pertumbuhan prakanker ini menghindari sistem kekebalan tubuh, para peneliti menggunakan teknik yang telah mereka kembangkan sebelumnya untuk menumbuhkan tumor usus kecil di laboratorium dan kemudian menanamkannya ke tikus. Dalam kasus ini, para peneliti merekayasa tumor untuk mengekspresikan versi mutasi dari gen terkait kanker Kras, p53, dan APC, yang sering ditemukan pada kanker usus besar manusia.

Setelah tumor ini ditanamkan ke tikus, para peneliti mengamati peningkatan dramatis dalam ekspresi SOX17 pada tumor tersebut. Gen ini mengkodekan faktor transkripsi yang biasanya hanya aktif selama perkembangan embrio, yang membantu mengontrol perkembangan usus dan pembentukan pembuluh darah.

Eksperimen para peneliti mengungkapkan bahwa ketika SOX17 diaktifkan pada sel kanker, hal ini membantu sel menciptakan lingkungan imunosupresif. Di antara dampaknya, SOX17 mencegah sel mensintesis reseptor yang biasanya mendeteksi interferon gamma, sebuah molekul yang merupakan salah satu senjata utama sistem kekebalan melawan sel kanker.

Tanpa reseptor interferon gamma ini, sel kanker dan prakanker dapat mengabaikan pesan dari sistem kekebalan yang biasanya mengarahkan mereka ke kematian sel terprogram.

“Salah satu peran utama SOX17 adalah mematikan jalur sinyal interferon-gamma pada sel kanker kolorektal dan sel adenoma prakanker. Dengan mematikan sinyal reseptor interferon gamma dalam sel tumor, sel tumor bersembunyi dari sel T dan dapat tumbuh di hadapan sistem kekebalan tubuh,” kata Yilmaz.

Tanpa sinyal interferon gamma, sel-sel kanker juga meminimalkan produksi molekul yang disebut protein MHC, yang bertanggung jawab untuk menampilkan antigen kanker ke sistem kekebalan tubuh. Ketidakpekaan sel terhadap interferon gamma juga mencegah sel memproduksi molekul kekebalan yang disebut kemokin yang biasanya merekrut sel T untuk membantu menghancurkan sel kanker.

Menargetkan SOX17

Ketika para peneliti menciptakan organoid tumor usus besar dengan SOX17 dan menanamkannya pada tikus, sistem kekebalan mampu menyerang tumor dengan lebih efektif. Hal ini menunjukkan bahwa mencegah sel kanker mematikan SOX17 dapat menawarkan cara untuk mengobati kanker usus besar pada tahap paling awal.

“Dengan hanya mematikan SOX17 pada tumor yang cukup kompleks, kami pada dasarnya dapat menghapus kemampuan sel tumor untuk bertahan,” kata Goto.

Sebagai bagian dari studi mereka, para peneliti juga menganalisis data ekspresi gen dari pasien kanker usus besar dan menemukan bahwa SOX17 cenderung memiliki ekspresi yang tinggi pada kanker usus besar tahap awal, namun menurun ketika tumor menjadi lebih invasif dan bermetastasis.

“Kami pikir ini sangat masuk akal karena ketika kanker kolorektal menjadi lebih invasif dan bermetastasis, terdapat mekanisme lain yang menciptakan lingkungan imunosupresif,” kata Yilmaz. “Ketika kanker usus besar menjadi lebih agresif dan mengaktifkan mekanisme lain, SOX17 menjadi kurang penting.”

Faktor transkripsi seperti SOX17 dianggap sulit untuk ditargetkan dengan obat-obatan, sebagian karena strukturnya yang tidak terorganisir, sehingga para peneliti sekarang berencana untuk mengidentifikasi protein lain yang berinteraksi dengan SOX17 dengan harapan akan lebih mudah untuk memblokir beberapa interaksi ini.

Para peneliti juga berencana untuk menyelidiki apa yang memicu SOX17 aktif pada sel prakanker.

Penelitian ini didanai oleh MIT Stem Cell Initiative melalui Fondation MIT, National Institutes of Health/National Cancer Institute, dan hibah Koch Institute-Dana Farber Harvard Cancer Center Bridge Project.