Dokter untuk hal besar berikutnya

Berlangganan buletin sains Wonder Theory CNN. Jelajahi alam semesta dengan berita tentang penemuan menarik, kemajuan ilmiah, dan banyak lagi.

CNN—

Menemukan obat untuk kanker adalah kekuatan motivasi bagi banyak calon dokter. Hanya sedikit yang mendekati tujuan ini. Di antara mereka adalah Dr. Catherine Wu, seorang ahli onkologi di Dana-Farber Cancer Institute di Boston, yang menderita kanker mata sejak kelas dua ketika seorang guru bertanya kepadanya dan teman-teman sekelasnya ingin menjadi apa mereka ketika besar nanti.

“Saat itu, banyak sekali informasi tentang perang melawan kanker,” katanya. “Saya pikir saya menggambar awan, mungkin pelangi, dan saya menggambar (saya) sedang membuat obat untuk kanker atau semacamnya.

Doodle masa kecil itu sudah diketahui. Penelitian Wu meletakkan landasan ilmiah bagi pengembangan vaksin kanker yang disesuaikan dengan susunan genetik tumor seseorang. Ini adalah strategi yang, menurut hasil penelitian awal, terlihat semakin menjanjikan untuk beberapa jenis kanker yang sulit diobati, seperti melanoma dan kanker pankreas, dan pada akhirnya dapat diterapkan secara luas pada 200 atau lebih jenis kanker.

Akademi Ilmu Pengetahuan Kerajaan Swedia, yang memilih peraih Nobel di bidang kimia dan fisika, pekan lalu menganugerahi Wu Hadiah Sjöberg untuk menghormati “kontribusinya yang menentukan” terhadap penelitian kanker.

Pengobatan kanker “telah mengalami kemajuan selama bertahun-tahun, namun masih banyak (kebutuhan) medis yang belum terpenuhi. Ada banyak bentuk kanker,” kata Urban Lendahl, profesor genetika di Institut Karolinska di Swedia dan sekretaris komite yang memberikan penghargaan tersebut.

Sam Ogden

Dr. Catherine Wu dan kolaborator dekatnya Dr Patrick Ott sedang mengerjakan vaksin untuk mengobati melanoma.

Perawatan kanker yang paling umum – terapi radiasi dan kemoterapi – seperti palu godam, menyerang semua sel dan seringkali merusak jaringan sehat. Sejak tahun 1950-an, para peneliti kanker telah mencari cara untuk mengembalikan sistem kekebalan tubuh, yang secara alami mencoba melawan kanker namun ditipu untuk menyerang sel-sel tumor.

Kemajuan dalam hal ini tidak terlalu besar hingga tahun 2011 dengan munculnya kelas obat yang disebut inhibitor checkpoint, yang meningkatkan aktivitas antitumor sel T, yang merupakan bagian penting dari sistem kekebalan tubuh. Pekerjaan ini menghasilkan Hadiah Nobel Kedokteran tahun 2018 yang dianugerahkan kepada Tasuka Honjo dan James Allison, pemenang terakhir Hadiah Sjöberg tahun 2017.

Obat-obatan ini telah membantu beberapa penderita kanker yang diberi waktu berbulan-bulan untuk bertahan hidup selama beberapa dekade, namun obat ini tidak berhasil untuk semua pasien kanker, dan para peneliti terus mencari cara untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh terhadap kanker.

Ketertarikan Wu terhadap kekuatan sistem kekebalan tubuh muncul setelah dia menyaksikan transplantasi sumsum tulang saat magang dan melihat bagaimana transplantasi tersebut menghidupkan kembali darah dan sistem kekebalan untuk melawan kanker.

“Saya mempunyai pengalaman akademis yang sangat formatif yang membuat saya cukup tertarik dengan kekuatan imunologi,” katanya. “Di depan mata saya, ada orang yang dirawat karena leukemia karena mobilisasi respon imun.”

Christine Olsson/AFP/Getty Images

Pemenang Hadiah Nobel bidang kedokteran tahun 2018, ilmuwan Jepang Tasuku Honjo (kiri) dan ilmuwan Amerika James P Allison, telah meletakkan dasar untuk kelas obat kanker baru.

Penelitian Wu berfokus pada mutasi kecil pada sel tumor kanker. Mutasi ini, yang terjadi selama pertumbuhan tumor, menghasilkan protein yang sedikit berbeda dengan protein pada sel sehat. Protein yang diubah menciptakan apa yang disebut tumor neoantigen, yang dapat dikenali oleh sel T sistem kekebalan sebagai benda asing dan karenanya rentan terhadap serangan.

Dengan ribuan kandidat neoantigen potensial, Wu menggunakan “pekerjaan laboratorium” untuk mengidentifikasi neoantigen yang ada di permukaan sel, menjadikannya target vaksin potensial, kata Lendahl.

“Jika sistem kekebalan tubuh ingin mempunyai peluang untuk menyerang tumor, perbedaan ini harus tercermin pada permukaan sel tumor. Kalau tidak, itu tidak ada gunanya,” tambah Lendahl.

Ide tentang vaksin kanker telah ada selama beberapa dekade. Vaksin HPV yang banyak digunakan menargetkan virus yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker serviks, mulut, dubur, dan penis. Namun, dalam banyak kasus, vaksin kanker gagal memenuhi janjinya—terutama karena target yang tepat belum ditemukan.

“Kemampuan untuk mengidentifikasi antigen tumor non-spesifik telah benar-benar berkembang menjadi bidang penelitian kanker yang luas karena menawarkan kemungkinan untuk menghasilkan vaksin kanker spesifik tumor,” kata Hans-Gustaf Ljunggren, profesor imunologi di Karolinska Institutet. dalam video yang dibagikan oleh Royal Swedish Academy of Sciences. “Ini adalah penemuan yang luar biasa.

Dengan mengurutkan DNA dari sel sehat dan sel kanker, Wu dan timnya mengidentifikasi neoantigen tumor unik pasien kanker. Salinan sintetis dari neoantigen unik ini dapat digunakan sebagai vaksin yang dipersonalisasi untuk mengaktifkan sistem kekebalan untuk menargetkan sel kanker. Wu dan timnya ingin menguji teknologi tersebut pada pasien dengan melanoma stadium lanjut.

Gagasan bahwa setiap pasien dalam uji coba akan menerima vaksin individual pada awalnya sulit dipahami oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) AS, yang mengatur uji klinis, kata Wu. FDA biasanya mewajibkan vaksin untuk diuji pada hewan percobaan terlebih dahulu.

Wu dan timnya menyampaikan pendapat mereka: “Ruangan itu penuh. Itu adalah (percobaan) pertama dari jenisnya dan dihadiri oleh orang-orang dari berbagai lembaga berbeda. Argumen kami adalah, ‘Ini bersifat personal, apa pun yang kami lakukan terhadap hewan tidak sama dengan manusia – jadi mengapa harus melakukan hal itu?’

Matt Stone/Grup MediaNews/Boston Herald/Getty Images

Beberapa uji coba vaksin kanker sedang dilakukan, namun masih dalam skala kecil. Diperlukan lebih banyak penelitian sebelum obat ini menjadi pilihan pengobatan yang layak bagi banyak pasien kanker.

Setelah persetujuan FDA diperoleh, tim tersebut memvaksinasi enam pasien dengan melanoma stadium lanjut dengan tujuh kali lipat vaksin neoantigen khusus pasien. Hasil terobosan ini dipublikasikan pada tahun 2017 dalam sebuah artikel di Nature. Pada beberapa pasien, pengobatan ini menyebabkan aktivasi sel sistem kekebalan dan menargetkan sel tumor. Hasilnya, bersama dengan makalah lain yang diterbitkan pada tahun yang sama yang dipimpin oleh pendiri perusahaan vaksin mRNA BioNTech, memberikan “bukti penting” bahwa vaksin tersebut dapat menargetkan tumor manusia tertentu, kata Lendahl.

Tindak lanjut yang dilakukan oleh tim Wu empat tahun setelah pasien menerima vaksin yang diterbitkan pada tahun 2021 menunjukkan bahwa respons imun efektif dalam mengendalikan sel kanker.

“Saya berterima kasih kepada semua pasien yang berpartisipasi dalam penelitian kami karena mereka adalah… mitra aktif,” kata Wu. “Cukup sulit untuk menjalani pengobatan, tetapi kemudian mendapatkan pengobatan yang manfaatnya tidak diketahui dan bersedia memberikan semua tambahan yang kita perlukan untuk melakukan penelitian semacam ini. Ada lebih banyak tes, lebih banyak pengambilan darah, dan lebih banyak biopsi.”

Sejak itu, tim Wu, kelompok peneliti medis dan perusahaan farmasi lainnya, termasuk Merck, Moderna dan BioNTech, telah mengembangkan lebih lanjut bidang penelitian ini, dengan uji coba yang sedang dilakukan untuk vaksin yang mengobati kanker pankreas dan paru-paru serta melanoma.

Semua penelitian yang sedang berjalan adalah penelitian berskala kecil, biasanya melibatkan segelintir pasien dengan penyakit stadium akhir dan memiliki toleransi yang tinggi terhadap risiko keselamatan. Uji coba kontrol acak yang lebih besar diperlukan untuk menunjukkan bahwa jenis vaksin kanker ini berhasil.

“Jumlahnya kecil, menurut saya, karena alasan yang jelas,” kata Lendahl. “Datanya (terlihat) menggembirakan, tapi tentu saja ini masih tahap awal.”

Para ilmuwan juga mencari cara paling efektif untuk memformat vaksin. Kelompok Wu dan kelompok lainnya telah menggunakan vaksin yang terbuat dari peptida atau rantai protein. Moderna dan BioNtech menggunakan mRNA, yang dipromosikan oleh perusahaan dalam pengembangan vaksin Covid-19, untuk menyampaikan serangkaian instruksi ke sel guna membuat protein yang sesuai.

“Saya yakin ada banyak jalan menuju Roma. Saya pikir ada banyak metode penyampaian yang berbeda, namun setiap pendekatan penyampaian dapat dioptimalkan dengan fitur-fitur yang berbeda,” kata Wu. “Perlu ada investasi bagaimana membuat pendekatan ini berjalan sebaik mungkin. Dan saat ini, ada keinginan besar terhadap mRNA, yang dipicu oleh pandemi kita.”

Vaksin kanker menunjukkan hasil yang paling menjanjikan dalam hal yang oleh para ahli onkologi disebut sebagai “tumor panas” yang bermutasi dengan cepat, seperti melanoma yang awalnya menjadi target Wu. Tidak jelas apakah obat ini akan efektif melawan “tumor dingin” seperti kanker payudara, yang lebih bersifat inert.

“Akan lebih mudah jika lebih banyak mutasi terjadi secara spontan pada tumor karena Anda memiliki lebih banyak molekul kecil potensial yang dapat dipilih untuk membuat vaksin,” kata Lendahl.

Tantangan lainnya adalah bagaimana membuat vaksin ini lebih hemat biaya dan sensitif terhadap waktu sehingga dapat menjangkau pasien kanker dalam jumlah besar, kata Wu. Saat ini, produksi vaksin individual yang menelan biaya ratusan ribu dolar dapat memakan waktu berminggu-minggu, bahkan berbulan-bulan. Penelitian yang aktif adalah pengembangan vaksin yang menargetkan neoantigen yang dimiliki oleh pasien dengan jenis kanker yang sama, sehingga meningkatkan harapan akan vaksin “umum” yang dapat digunakan banyak orang tanpa proses personalisasi yang panjang.

Pertanyaan lainnya adalah apakah vaksin akan bekerja paling baik bila dikombinasikan dengan pengobatan lain untuk menjadikannya alat yang lebih efektif, dan jika ya, yang mana.

Hasil penelitian yang dipublikasikan akhir tahun lalu menunjukkan bahwa vaksin yang dikembangkan oleh Merck dan Moderna, diberikan kepada pasien dengan melanoma stadium lanjut bersama dengan jenis imunoterapi yang disebut Keytruda, obat berbasis inhibitor pos pemeriksaan menyebabkan risiko kekambuhan atau kematian yang lebih rendah dibandingkan mereka yang hanya menerima obat tersebut, kata perusahaan tersebut.

Juga tidak diketahui pada titik mana dalam siklus pengobatan vaksin akan paling berguna—untuk mengobati kanker yang diketahui sejak dini, untuk membantu pasien dengan penyakit lanjut, atau untuk memastikan bahwa pasien tetap bebas kanker. Sebagian besar uji coba yang sedang berlangsung melibatkan pasien kanker stadium akhir atau pasien dalam remisi, namun Wu mengatakan menurutnya vaksin mungkin lebih efektif pada tahap awal penyakit tersebut.

Meskipun masih banyak hal yang belum diketahui, bagi beberapa peserta dalam uji coba awal vaksin kanker ini, hasilnya sangat mengubah hidup mereka

“Saya sangat bersyukur diizinkan untuk meminumnya,” Barbara Brigham, yang menerima vaksin kanker pankreas yang dipersonalisasi dan diuji oleh BioNTech, mengatakan kepada CNN tahun lalu. Dia bisa menyaksikan cucu tertuanya lulus dari perguruan tinggi—suatu momen yang tidak pernah terpikir olehnya untuk disaksikan dalam hidup. “Peluang dan waktunya sangat tepat,” katanya. “Ini membantu saya dan saya harap ini membantu orang lain.”

Brenda Goodman dari CNN berkontribusi pada laporan ini.