Ringkasan: Efek ketamin terhadap depresi dan nyeri serta interaksinya dengan jalur opioid berbeda secara signifikan antar jenis kelamin. Dalam studi mendetail pada tikus, tim menemukan bahwa memblokir reseptor opioid menghilangkan efek ketamin hanya pada pria, menunjukkan adanya interaksi yang kompleks antara ketamin, sistem opioid, dan hormon seks.
Temuan ini menyoroti perlunya mempertimbangkan gender dalam strategi pengobatan ketamin dan dapat menjelaskan ketidakkonsistenan penelitian ketamin sebelumnya. Temuan ini juga menunjukkan bahwa testosteron dapat menghambat kemampuan pria untuk mengkompensasi reseptor opioid yang diblokir, tidak seperti wanita yang meningkatkan kepadatan reseptor opioid sebagai responsnya.
Fakta-fakta kunci:
Memblokir reseptor opioid di otak berlawanan dengan efek ketamin pada tikus jantan tetapi tidak pada tikus betina, sehingga menunjukkan jalur spesifik jenis kelamin. Penelitian ini menggunakan pencitraan ultrasonografi fungsional untuk mengamati bagaimana perlakuan awal dengan naltrexone mempengaruhi aktivitas otak yang diinduksi ketamin secara berbeda pada tikus jantan dan betina. .Penghilangan testosteron pada tikus jantan menghilangkan perbedaan respons terhadap ketamin ketika reseptor opioid diblokir, yang menunjukkan adanya pengaruh hormonal terhadap efek obat.
Sumber: Stanford
Semakin populer sebagai pengobatan depresi dan nyeri, ketamin sering kali diresepkan sebagai alternatif opioid yang membuat ketagihan. Namun, data mengenai apakah efek ketamin bergantung pada jalur otak yang sama seperti opioid masih simpang siur.
Penelitian baru dari peneliti Stanford Medicine menunjukkan bahwa kebingungan ini mungkin ada hubungannya dengan faktor yang diabaikan, yaitu seks.
Dalam sebuah penelitian pada tikus, para peneliti menemukan bahwa memblokir reseptor opioid di otak menumpulkan efek ketamin—tetapi hanya pada tikus jantan. Respons tikus betina terhadap ketamin sebagian besar tetap sama.
“Hal utama yang kami minati adalah apakah ada interaksi fungsional antara ketamin dan sistem opioid,” kata Raag Airan, MD, Ph.D., asisten profesor radiologi, merujuk pada reseptor di otak yang mengikat opioid. .
Airan adalah penulis utama studi yang diterbitkan pada 30 Januari tersebut Sifat komunikasi menggambarkan temuan. Studi tersebut menegaskan bahwa ketamin dan opioid berbagi jalur otak, setidaknya dalam keadaan tertentu.
Ini adalah bukti lebih lanjut bahwa “ketamin adalah obat yang sangat aneh,” kata Airan, dan bahwa kita perlu berhati-hati dalam meresepkan ketamin untuk berbagai kondisi.
Ketamin umumnya dikenal sebagai antagonis reseptor NMDA, artinya ia memblokir reseptor neurotransmitter glutamat – meskipun antagonis reseptor NMDA lainnya tidak memiliki efek terapeutik ketamin.
Pada tahun 2018, uji klinis kecil yang dilakukan oleh para peneliti di Stanford Medicine menemukan bahwa efek antidepresan ketamin dapat dibalik dengan terlebih dahulu memberikan pasien naltrexone, obat yang memblokir reseptor opioid. Penelitian tersebut memicu kontroversi di lapangan.
Airan, yang laboratoriumnya telah mengembangkan cara untuk mengirimkan ketamin ke otak secara tepat, terinspirasi untuk meniru studi klinis pada tikus, yang memungkinkan untuk melihat lebih dekat apa yang terjadi di otak.
Hasil mungkin berbeda-beda
Tim Airan awalnya tidak mencari perbedaan gender. Tommaso De Ianni, Ph.D., mantan postdoc di laboratorium Airano dan penulis utama studi tersebut, menguji satu kelompok tikus dan menemukan bahwa naltrexone memang tampak memblokir efek ketamin pada area otak yang berhubungan dengan depresi dan pemrosesan penghargaan.
Namun yang membuatnya kecewa, ketika dia mengulangi percobaan pada kelompok kedua, naltrexone tampaknya tidak berpengaruh. Ketika De Ianni dan Airan membaca rincian percobaannya, mereka menyadari bahwa hanya ada satu perbedaan: Kelompok pertama semuanya tikus jantan, dan kelompok kedua semuanya betina.
“Sejujurnya itu mengejutkan,” kata Airan. “Kami melihat perbedaan yang sangat jelas antara kedua jenis kelamin. Perubahannya cukup signifikan pada pria, namun tidak pada wanita.”
Untuk menyelidiki perbedaan yang tidak terduga ini, para peneliti merancang penelitian untuk membandingkan tikus jantan dan betina yang menerima tiga kombinasi obat berbeda: naltrexone diikuti 10 menit kemudian dengan ketamine, saline (sebagai plasebo) diikuti dengan ketamine, dan naltrexone diikuti dengan saline.
Ini adalah studi crossover, artinya setiap hewan menerima ketiga kombinasi secara acak, dipisahkan dengan masa tunggu satu minggu.
Dengan menggunakan pencitraan ultrasonografi fungsional, sebuah teknik yang relatif baru yang memetakan aktivitas otak pada hewan yang terjaga dengan resolusi tinggi, para peneliti menemukan bahwa pada tikus jantan, naltrexone memblokir perubahan aktivitas saraf yang disebabkan oleh ketamin, termasuk wilayah otak yang terlibat dalam depresi, seperti bagian medial. korteks prefrontal dan pemrosesan penghargaan seperti nukleus accumbens dan habenula lateral.
Pada tikus betina, pengobatan awal dengan naltrexone tidak menghasilkan perubahan signifikan secara statistik pada aktivitas otak yang diinduksi ketamin.
Para peneliti juga menemukan bahwa jika mereka melakukan operasi pengangkatan testis tikus jantan—sehingga menghilangkan sumber testosteronnya—perlakuan awal naltrexone akan kehilangan efeknya, dan tikus jantan memberikan respons yang sama dengan tikus betina.
Tim kemudian membandingkan perubahan fisiologis di otak. Ketamine diketahui dapat membalikkan hilangnya sinapsis, atau koneksi saraf, yang sering terlihat pada gangguan depresi dan stres—sebuah fenomena yang telah dikonfirmasi oleh para peneliti pada tikus jantan dan betina. Namun, ketika tikus jantan diberi pengobatan awal dengan naltrexone, ketamin kehilangan kemampuannya untuk memulihkan sinapsis. Tikus betina kembali tidak menunjukkan perubahan yang berarti.
Para peneliti juga mengamati perbedaan perilaku. Pemberian ketamin secara berulang biasanya menyebabkan aktivitas fisik yang lebih besar pada hewan, yang dikenal sebagai sensitisasi lokomotor. Perilaku ini juga terhambat pada tikus jantan yang diobati dengan naltrexone sebelum ketamin, namun tidak pada tikus betina.
Semua hasil ini menunjukkan bahwa ketamin setidaknya sebagian bergantung pada sistem opioid, kata Airan. “Kami pikir sekarang ada data pencitraan, fisiologis, dan perilaku yang menarik untuk mendukung bahwa ketamin dan sistem opioid memang berinteraksi dan ini memiliki signifikansi fungsional.”
Interaksi ini penting untuk dipertimbangkan ketika merawat pasien. “Bagaimana jika seseorang mengalami depresi tetapi juga menggunakan opioid untuk sakit punggung kronis?” Airan bertanya. “Apakah mereka akan memberikan respons berbeda terhadap pengobatan ketamin untuk depresi?
Perempuan memberikan kompensasi
Mengenai bagaimana tikus betina masih merasakan efek ketamine penghambat opioid, para peneliti percaya bahwa otak mereka mampu memberikan kompensasi hanya dengan meningkatkan jumlah reseptor opioid.
Ketika mereka membandingkan otak tikus jantan dan betina yang telah berulang kali diobati dengan naltrexone, mereka menemukan bahwa tikus betina meningkatkan kepadatan reseptor opioid, sehingga membalikkan blokade tersebut. Pada tikus jantan, mungkin testosteron membatasi kemampuan otak mereka untuk menumbuhkan lebih banyak reseptor opioid.
“Ada kemungkinan testosteron menghalangi respons kompensasi ini,” kata Airan, “yang berarti otak laki-laki tanpa testosteron akan memberikan kompensasi, namun tidak jika ada testosteron di dalamnya.”
Timnya sedang merencanakan penelitian di masa depan untuk menyelidiki pertanyaan ini, di antara banyak pertanyaan lain yang diangkat oleh penelitian baru ini. Apa yang akan terjadi jika, misalnya, mereka memberi estrogen pada tikus jantan atau testosteron pada tikus betina?
Tidak mempertimbangkan jenis kelamin mungkin berkontribusi pada tidak konsistennya data mengenai interaksi ketamin dengan sistem opioid, kata Airan. Beberapa penelitian lain tentang ketamin berfokus pada seks sebagai variabel. Dalam percobaan praklinis, meskipun ada upaya untuk melibatkan lebih banyak perempuan, laki-laki semakin banyak digunakan. Sebagian besar penelitian ketamin pada manusia memiliki terlalu sedikit peserta untuk menyangkal perbedaan gender yang signifikan secara statistik.
“Kita harus bisa mempertimbangkan variabel biologis seperti gender dalam desain uji klinis kita, dan kita perlu mempertimbangkannya,” kata Airan. “Kita tidak bisa berasumsi, ‘Oh, mungkin tidak apa-apa.’
Tentang berita ini dari penelitian neuropsikofarmakologis
Pengarang: Nina Bai
Sumber: Stanford
Kontak: Nina Bai – Stanford
Gambar: Gambar dikreditkan ke Neuroscience News
Penelitian Asli: Akses terbuka.
“Ketergantungan jenis kelamin pada respons yang dimediasi opioid terhadap ketamin subanestesi pada tikus” oleh Tommaso Di Ianni dkk. Sifat komunikasi
Abstrak
Ketergantungan jenis kelamin dari respons yang dimediasi opioid terhadap ketamin subanestesi pada tikus
Ketamin subanestetik semakin banyak digunakan untuk mengobati berbagai kondisi kejiwaan, baik on-label maupun off-label. Meskipun umumnya diklasifikasikan sebagai Nantagonis metil D-aspartat reseptor (NMDAR), gambaran kita tentang dasar mekanistik ketamin tidak lengkap.
Bukti klinis terbaru secara kontroversial menunjukkan bahwa komponen subanestesi dari kemanjuran ketamin mungkin bergantung pada opioid. Dengan menggunakan pencitraan ultrasonografi fungsional farmakologis pada tikus, kami menemukan bahwa pemblokiran reseptor opioid menekan perubahan neurofisiologis yang disebabkan oleh ketamin, namun tidak dengan antagonis NMDAR yang lebih selektif, di daerah limbik yang terlibat dalam patofisiologi depresi dan pemrosesan penghargaan.
Yang penting, respons ketergantungan opioid ini sangat bergantung pada jenis kelamin, karena tidak terlihat pada wanita dan dapat diatasi dengan operasi pengangkatan gonad pria. Kami mengamati efek serupa yang bergantung pada jenis kelamin dari blokade opioid pada kepadatan postsinaptik yang diinduksi ketamin dan sensitisasi perilaku, serta perubahan kepadatan reseptor opioid yang diinduksi blokade opioid.
Secara keseluruhan, hasil-hasil ini menggarisbawahi potensi ketamin untuk memperoleh respons afektif melalui sinyal opioid dan menunjukkan bahwa ketergantungan opioid ini mungkin sangat dipengaruhi oleh gender subjek. Faktor-faktor ini harus dinilai secara lebih langsung dalam uji klinis di masa depan.
+ There are no comments
Add yours