Kunci transportasi mitokondria

Ringkasan: Para ilmuwan telah menemukan kompleks molekuler yang penting untuk pengangkutan mitokondria di neuron, menawarkan wawasan baru dalam pencegahan penyakit neurodegeneratif. Kompleks tersebut, yang diidentifikasi sebagai Alex3/Gαq, sangat penting untuk distribusi mitokondria penghasil energi antar neuron, yang penting untuk transmisi saraf dan fungsi saraf.

Temuan ini membuka jalan terapi potensial terhadap penyakit Parkinson, gangguan neuromuskular dan beberapa jenis kanker dengan menargetkan mekanisme transportasi mitokondria. Studi ini menyoroti peran kompleks dalam menjaga kesehatan dan kelangsungan neuron, menunjukkan bahwa memanipulasi sistem ini dapat menawarkan pengobatan inovatif untuk sejumlah penyakit yang berhubungan dengan disfungsi mitokondria.

Fakta-fakta kunci:

Kompleks Alex3/Gαq mengatur distribusi dan transportasi mitokondria yang tepat di neuron, yang sangat penting untuk pasokan energi dan fungsi saraf. Gangguan pada sistem ini menyebabkan defisit motorik, berkurangnya arborisasi dendritik dan aksonal, serta kematian saraf, yang menunjukkan pentingnya hal ini bagi perkembangan dan kesehatan saraf. Studi ini menunjukkan kemungkinan mengendalikan biologi mitokondria melalui reseptor berpasangan protein G eksternal, menawarkan strategi baru untuk pengobatan penyakit mitokondria dan neuromuskular, serta beberapa jenis kanker.

Sumber: Universitas Barcelona

Otak manusia merupakan organ yang membutuhkan hampir 20 hingga 25% energi yang dibutuhkan tubuh. Kebutuhan energi yang tinggi untuk fungsi saraf ini bergantung pada transportasi dan distribusi mitokondria – organel sel penghasil energi – yang tepat di setiap neuron.

Kini sebuah penelitian dipublikasikan di jurnal Sinyal ilmiah pertama kali mengidentifikasi kompleks molekuler yang mengatur transportasi mitokondria di neuron dan kematian neuron.

Penemuan kompleks yang terdapat secara eksklusif pada mamalia paling berevolusi dapat membantu menemukan target terapi baru terhadap penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson, penyakit neuromuskular, atau bahkan beberapa jenis tumor.

Studi ini menunjukkan bahwa kompleks Alex3/Gαq mitokondria berinteraksi dengan peralatan mitokondria untuk mendistribusikan dan mengangkut organel seluler ini di sepanjang akson dan dendrit saraf. Kredit: Berita Neurosains

Penelitian yang dilakukan pada model hewan dan kultur sel ini dipimpin oleh Profesor Eduardo Soriano dari Universitas Barcelona dan Institut Neuroscience UB (UBneuro) dan Pusat Jaringan Penelitian Biomedis tentang Penyakit Neurodegeneratif (CIBERNED) dan peneliti Anna María Aragay, anggota dari Dewan Riset Nasional Spanyol (CSIC) dan Institut Biologi Molekuler di Barcelona (IBMB-CSIC).

Makalah ini, pertama kali ditulis oleh Ismael Izquierdo-Villalba (IBMB-CSIC), Serena Mirra dan Yasmina Manso (UB-CYBERNED), menyertakan partisipasi Adolfo Lopez de Munain dari University Hospital of Donostia, Xavier Navarra dari Autonomous University of Barcelona (UAB), keduanya anggota CIBERNED, dan José Antonio Enríquez, kolaborator Biomedical Networking Research on Fragility and Healthy Aging (CYBERFES).

Menyediakan energi untuk fungsi saraf

“Dalam neuron, proses transportasi mitokondria sangat penting karena organel ini harus ada di sepanjang akson dan dendrit – perpanjangan neuron – untuk menyediakan energi untuk transmisi saraf dan fungsi saraf, proses yang membutuhkan banyak energi.”

“Konsumsi besar ini bergantung pada distribusi mitokondria yang spesifik dan tepat di neuron,” kata Soriano, salah satu direktur penelitian dan anggota Departemen Biologi Sel, Fisiologi dan Imunologi Fakultas Biologi UB.

“Untuk pertama kalinya kami menemukan bahwa Alex3/Gαq penting tidak hanya untuk fungsi transportasi dan mitokondria, tetapi juga untuk fisiologi saraf, kontrol pergerakan, dan kelangsungan hidup saraf. Jika sistem ini dinonaktifkan – misalnya pada tikus yang secara spesifik kekurangan protein Alex3 di sistem saraf pusat – transmisi mitokondria berkurang, berkurangnya dendritik dan arborisasi aksonal, yang menyebabkan defisit motorik dan bahkan kematian saraf,” katanya. Aragay, salah satu direktur penelitian.

Penulis penelitian sebelumnya melaporkan di makalah lain bahwa protein Alex3 dan Gαq mengatur transportasi mitokondria. Namun, mereka tidak mengetahui bagaimana interaksinya atau mekanisme molekuler apa yang terlibat dalam proses tersebut.

Interaksi kompleks Alex3/Gαq mitokondria diatur oleh reseptor berpasangan protein G (GPCR), menurut penelitian tersebut. Reseptor ini memiliki banyak molekul – neurotransmitter, hormon, cannabinoid, dll. – dengan fungsi berbeda di dalam tubuh.

“Aktivasi GPCR tidak hanya mengubah distribusi mitokondria, namun juga fungsinya dan, sebagai efek yang luar biasa, pertumbuhan dan kelangsungan hidup neuron. Studi kami menunjukkan bahwa, secara umum, molekul yang berinteraksi dengan reseptor ini dapat mengatur beberapa aspek biologi mitokondria melalui GPCR,” catat para ahli.

Mengontrol reseptor untuk melawan penyakit manusia

Meskipun mekanisme kerjanya belum dipahami dengan baik, tampaknya berbagai fungsi yang dimainkan oleh protein Alex3 dapat dikaitkan dengan banyak patologi. Misalnya, penghapusan – hilangnya fragmen DNA – Alex3 tampaknya memfasilitasi perkembangan tumor tertentu (kanker epitel). Dalam kasus lain, penghapusan atau penghambatan ekspresinya mempunyai efek perlindungan pada tumor tertentu (kanker hati).

Selain hubungannya dengan kanker, varian gen tertentu dari protein Alex3 dan keluarga gennya juga dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif – khususnya Parkinson –, sleep apnea, dan penyakit metabolik.

“Fakta bahwa mutasi yang menonaktifkan belum teridentifikasi dalam database ribuan genom manusia menunjukkan hal tersebut Alex3 gen tersebut mempunyai fungsi yang relevan. Kehilangan totalnya tidak dapat bertahan dalam organisme dan akan ditemukan sebagai mutasi somatik pada tumor,” kata Profesor Gemma Marfany, salah satu penulis penelitian dan anggota Departemen Genetika, Mikrobiologi dan Statistika UB, Institut Ilmu Kesehatan Dunia. Biomedik UB (IBUB) dan Pusat Penelitian Biomedis Jaringan Penyakit Langka (CYBERER).

“Selain itu, mutasi pada gen yang mengkode Gαq pada manusia menyebabkan gangguan motorik, defisit kognitif, disabilitas intelektual, dan epilepsi,” catat Aragay. Para penulis menekankan bahwa data ini menunjukkan pentingnya kompleks yang teridentifikasi untuk fungsi saraf.

“Kemampuan untuk mengontrol biologi mitokondria dari luar sel melalui reseptor GPCR merupakan keuntungan besar. Saat ini, banyak molekul spesifik yang mengaktifkan atau menghambat reseptor ini, oleh karena itu penting untuk menyelidiki kemungkinan mengendalikan lokalisasi dan biologi mitokondria pada penyakit yang mengalami defisiensi organel ini (misalnya penyakit mitokondria atau neuromuskular) atau pada patologi yang mengalami penghambatan. metabolisme memiliki efek terapeutik yang positif (misalnya kanker),” tim menyimpulkan.

Tentang penelitian genetika dan ilmu saraf ini

Pengarang: Rosa Martinez
Sumber: Universitas Barcelona
Kontak: Rosa Martínez – Universitas Barcelona
Gambar: Gambar dikreditkan ke Neuroscience News

Penelitian Asli: Akses tertutup.
Eduardo Soriano dkk.: “Kompleks protein Alex3/Gαq khusus mamalia mengatur perdagangan mitokondria, kompleksitas dendritik, dan kelangsungan hidup neuron. Sinyal ilmiah

Abstrak

Kompleks protein Alex3/Gαq khusus mamalia mengatur perdagangan mitokondria, kompleksitas dendritik, dan kelangsungan hidup neuron

Dinamika dan perdagangan mitokondria sangat penting untuk menyediakan energi yang dibutuhkan untuk transmisi saraf dan aktivitas saraf. Kami menyelidiki bagaimana reseptor berpasangan protein G (GPCR) dan protein G mengendalikan dinamika dan perdagangan mitokondria.

Aktivasi Gaq menghambat perdagangan mitokondria di neuron melalui mekanisme yang tidak tergantung pada jalur PLCβ hilir kanonik. Analisis mitoproteome mengungkapkan bahwa Gαq berinteraksi dengan protein mitokondria spesifik Eutherian armadillo yang mengandung berulang protein terkait-X 3 (Alex3) dan kompleks Miro1/Trak2, yang bertindak sebagai adaptor untuk protein motorik yang terlibat dalam perdagangan mitokondria di sepanjang dendrit dan akson. .

Dengan menghasilkan garis mouse knockout Alex3 khusus SSP, kami menunjukkan bahwa Alex3 diperlukan untuk efek Gαq pada perdagangan mitokondria dan pertumbuhan dendritik dalam neuron. Tikus yang kekurangan Alex3 telah mengubah jumlah protein respons stres ER, meningkatkan kematian neuron, kehilangan neuron motorik, dan defisit motorik yang parah.

Data ini mengungkapkan kompleks mitokondria Alex3/Gαq khusus mamalia yang memungkinkan pengendalian perdagangan mitokondria dan kematian neuron oleh GPCR.