Mekanisme antidepresan dengan aksi ganda

Para peneliti di Universitas Northwestern telah membuat kemajuan signifikan dalam memahami bagaimana ketamin, obat yang dikenal dengan efek antidepresannya yang cepat, bekerja pada tingkat saraf. Penelitian ini tidak hanya menyoroti mekanisme kerja ganda ketamin – yang memberikan bantuan depresi secara langsung dan jangka panjang – namun juga membuka jalan bagi pengembangan antidepresan baru yang lebih aman.

Temuan ini baru-baru ini dipublikasikan di Ilmu Kehidupan Seluler dan Molekuler.

Ketamine, yang awalnya dikenal karena penggunaannya sebagai obat bius, telah muncul sebagai pemain utama dalam pengobatan gangguan depresi mayor (MDD), terutama dalam kasus di mana antidepresan tradisional tidak mencukupi. Tidak seperti antidepresan konvensional, yang memerlukan waktu berminggu-minggu untuk menunjukkan efek terapeutik, ketamin menawarkan keuntungan signifikan dalam mengurangi gejala depresi dalam beberapa jam setelah pemberian.

Namun, antusiasme terhadap penggunaan ketamin dalam pengobatan depresi dibatasi oleh potensi kecanduan dan efek samping serius lainnya, termasuk komplikasi kardiovaskular, yang membatasi penggunaan jangka panjang dalam kondisi klinis.

Kurangnya pemahaman tentang mekanisme mendasar yang memungkinkan terjadinya efek ganda telah menghambat pengembangan alternatif yang lebih aman dan tidak beracun. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengungkap proses biologis kompleks yang melaluinya ketamin memberikan efek antidepresan jangka pendek dan jangka panjang, dengan fokus khusus pada dampaknya pada neuron baru di otak.

“Penelitian ini menarik karena meletakkan dasar bagi pengembangan pengobatan tidak beracun yang menunjukkan efek antidepresan dalam beberapa jam seperti ketamin, namun juga memiliki efek jangka panjang yang diperlukan untuk mengobati depresi,” kata penulis utama studi John Kessler. , profesor neurologi di Fakultas Kedokteran Universitas Northwestern Feinberg. “Ini adalah kemajuan besar di bidang ini.”

Para peneliti telah menggunakan model hewan untuk menyelidiki mekanisme ganda yang digunakan ketamin dalam memberikan efek antidepresan. Tikus diberi perlakuan stres ringan kronis yang tidak dapat diprediksi (UCMS) untuk menimbulkan gejala yang mirip dengan depresi pada manusia, sehingga menciptakan konteks biologis yang relevan untuk menguji kemanjuran ketamin.

Desain eksperimental membagi tikus menjadi beberapa kelompok yang menerima saline (sebagai kontrol) atau ketamin, dengan dosis yang diberikan sebagai suntikan tunggal atau suntikan ganda selama periode tertentu. Pengaturan ini memungkinkan para peneliti untuk membandingkan efek ketamin langsung dan jangka panjang dalam kondisi terkendali.

Untuk melacak perubahan pada tingkat saraf, penelitian ini menggunakan sejumlah teknik canggih, termasuk imunohistokimia, untuk memberi label dan mengukur neuron baru lahir di hipokampus, wilayah otak yang sangat terlibat dalam pengaturan suasana hati dan terlibat dalam depresi.

Tim peneliti sebelumnya menemukan bahwa efek antidepresan ketamin yang cepat disebabkan oleh kemampuannya merangsang aktivitas neuron baru di otak (yang sudah ada di otak pada saat obat tersebut diberikan). Neuron-neuron ini, setelah diaktifkan oleh ketamin, bekerja lebih cepat, meningkatkan komunikasi ke seluruh otak.

Dalam studi baru mereka, para peneliti menemukan bahwa efek antidepresan berkelanjutan dari ketamin bekerja melalui mekanisme yang berbeda. Efek berkelanjutan dari ketamin, yang diamati setelah dosis berulang, ditemukan sebagai hasil dari peningkatan produksi keseluruhan neuron bayi baru lahir, sebuah proses yang dikenal sebagai neurogenesis hipokampus dewasa (AHN). Peningkatan keluaran saraf ini berkontribusi terhadap efek antidepresan berkelanjutan yang terlihat pada pemberian ketamin berulang kali.

Dengan kata lain, peningkatan perilaku berkelanjutan yang disebabkan oleh ketamin berkorelasi kuat dengan peningkatan jumlah neuron yang belum matang, bukan hanya aktivitasnya.

“Sebagai analogi, bayangkan neuron muda sebagai ‘remaja’ yang mengirim pesan kepada teman-temannya,” jelas koresponden Radhika Rawat, mantan peneliti di laboratorium Kessler dan mahasiswa kedokteran tahun ketiga di Feinberg. “Dengan meningkatnya jumlah pesan teks, informasi menyebar dengan cepat – begitulah cepatnya ketamin bekerja. Meningkatnya jumlah remaja juga meningkatkan penyebaran informasi, namun dibutuhkan waktu bagi mereka untuk dilahirkan dan menjadi dewasa – sehingga terdapat efek yang tertunda namun bertahan lebih lama.”

Menariknya, penelitian ini menyoroti peran kunci dari berkurangnya sinyal protein morfogenetik tulang (BMP) dalam memediasi efek ketamin yang berkepanjangan. Dengan mengurangi sinyal BMP, ketamin meningkatkan lingkungan yang kondusif bagi pertumbuhan neuron baru, sehingga memperpanjang efek antidepresannya seiring berjalannya waktu.

“Penemuan ini menimbulkan pertanyaan klinis yang menarik,” kata Rawat. “Sebagian besar antidepresan, termasuk SSRI, mengurangi sinyal BMP. Perlu diselidiki apakah penggunaan ketamin dengan antidepresan konvensional dapat meningkatkan efek terapeutik.”

Penelitian bertajuk “Efek Antidepresan Ketamine yang Cepat dan Berkelanjutan Didorong oleh Mekanisme yang Berbeda,” ditulis oleh Radhika Rawat, Elif Tunc-Ozcan, Sara Dunlop, Yung-Hsu Tsai, Fangze Li, Ryan Bertossi, Chian-Yu Peng dan John A.Kessler.