Modifikasi ‘epigenetik’ menurunkan kolesterol

Protein jari seng (biru dan magenta; diwarnai secara artifisial) dikomplekskan dengan DNA (kuning dan hijau). Kredit: Desain Laguna/SPL

Sebuah alternatif terhadap pengeditan genom dapat mengurangi aktivitas gen yang mempengaruhi kadar kolesterol tanpa mengubah urutan DNA—dan melakukannya dalam jangka waktu yang lebih lama, menurut sebuah penelitian1 pada tikus.

Para ilmuwan mencapai efek ini dengan mengubah “epigenom” setiap hewan, yang salah satu cirinya adalah serangkaian penanda kimia yang mengikat DNA dan memengaruhi aktivitas gen. Setelah pengobatan, aktivitas gen target menurun dan tetap rendah selama 11 bulan setelah tikus tersebut diteliti.

Persetujuan terapi penyuntingan genom pertama pada tahun 2023, yang mengandalkan sistem penyuntingan CRISPR–Cas9, mengantarkan pada bentuk pengobatan baru yang melibatkan perubahan tertarget pada rangkaian DNA. Namun temuan baru ini, yang diterbitkan pada tanggal 28 Februari di Nature, memperkuat alasan untuk mengedit epigenom untuk mengobati penyakit tertentu, sehingga menghindari beberapa risiko yang timbul akibat putusnya dan perubahan permanen pada untaian DNA.

“Ini hanyalah awal dari era di mana kita menghilangkan pemotongan DNA,” kata Henriette O’Geen, ahli epigenetik di University of California, Davis. “Hal ini dapat mengubah ekspresi gen yang terlibat dalam penyakit – dan berpotensi memberikan penyembuhan – tanpa mengubah DNA.”

Beri label pada gen ini

Ketika sel memperoleh identitas baru selama perkembangannya, pola penanda kimia pada DNA mereka sering berubah. Perubahan epigenetik ini dapat membuat sel berperilaku seperti sel hati, bukan sel otak, misalnya.

Bisakah Pengobatan ‘Epigenetik’ Sekali Ini Mengontrol Kolesterol?

Setelah upaya lebih dari satu dekade, para ilmuwan telah menemukan cara memodifikasi alat pengeditan genom untuk menghilangkan tanda epigenetik tertentu. Hal ini memungkinkan untuk menambahkan jenis penanda kimia yang disebut gugus metil ke DNA pada lokasi yang tepat, misalnya untuk mematikan gen, atau menghilangkan gugus metil dari suatu tempat di genom untuk mengaktifkan gen2.

Penerapan modifikasi epigenetik di klinik pada awalnya tidak jelas, kata ahli epigenetik Marianne Rots dari University Medical Center Groningen di Belanda. Para peneliti khawatir mengenai seberapa spesifik dan efektif pendekatan tersebut, katanya, dan berapa lama dampaknya akan bertahan.

Jari pada genom

Untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini, Angelo Lombardo, seorang peneliti terapi gen di San Raffaele Scientific Institute di Milan, Italia, dan rekan-rekannya menggunakan molekul yang disebut protein jari seng, yang, seperti sistem CRISPR-Cas9, dapat dirancang untuk berikatan dengan rangkaian tertentu. dalam genom. Tim merancang protein zinc finger yang dapat mengikat gen PCSK9, yang merupakan target dari beberapa terapi kolesterol tinggi yang ada. Para penulis kemudian menggabungkan protein jari seng mereka dengan potongan tiga protein yang terlibat dalam pengikatan gugus metil ke DNA.

Inggris pertama yang menyetujui pengobatan penyakit CRISPR: apa yang perlu Anda ketahui

Campuran fragmen ini diperoleh dari sekumpulan protein yang bertindak selama perkembangan embrio untuk menambahkan gugus metil guna memastikan bahwa rangkaian virus yang bersembunyi di dalam genom – sisa-sisa infeksi masa lalu – dibungkam dan tetap demikian sepanjang hidup. Harapannya, kata Lombardo, adalah bahwa efek jangka panjang dari modifikasi epigenetik alami ini akan terbawa ke gen terikat protein zinc finger yang penulis usulkan.

Bekerja dengan tikus, tim menggunakan sistem ini untuk memodifikasi gen Pcsk9. Kadar kolesterol hewan tersebut turun dalam waktu satu bulan setelah pengobatan. Tingkat protein PCSK9 mereka juga turun dan tetap rendah selama 330 hari yang diikuti para peneliti. Efeknya bisa bertahan lebih dari satu tahun, kata O’Geen, mengingat tingkat PSCK9 pada hewan pengerat tidak menunjukkan tanda-tanda pulih pada akhir percobaan.

Perburuan menuju epigenetika

Hasilnya akan menambah antusiasme terhadap modifikasi epigenetik. Lebih dari selusin perusahaan fokus pada pengembangan terapi pengeditan epigenetik, kata Rots. Beberapa telah melaporkan efek jangka panjang pada monyet namun belum mempublikasikan temuan mereka di jurnal peer-review.

Dan Omega Therapeutics, sebuah perusahaan di Cambridge, Mass., sedang melakukan uji klinis terhadap editor epigenetik yang membungkam MYC, sebuah gen yang terlalu aktif dalam banyak jenis kanker dan sulit ditargetkan dengan obat-obatan konvensional. “Sangat menyenangkan melihat sesuatu meledak,” kata Rots.