Ozempic, Mounjaro dan obat-obatan serupa telah mendominasi berita utama dalam beberapa tahun terakhir karena penelitian menunjukkan betapa efektifnya obat-obatan tersebut dalam mengobati diabetes tipe 2 dan obesitas. Namun studi baru mengungkapkan bahwa golongan obat yang dikenal sebagai agonis GLP-1 ini juga dapat mengurangi peradangan di seluruh tubuh. Temuan ini menunjukkan bahwa mereka mungkin berguna untuk mengobati berbagai penyakit seperti Alzheimer atau Parkinson, atau setidaknya menginspirasi penelitian pengobatan baru untuk penyakit neurodegeneratif atau autoimun.
Sebuah studi baru yang diterbitkan pada bulan Desember di Cell Metabolism menunjukkan bahwa salah satu cara utama obat bekerja adalah dengan menyebabkan otak mengirimkan sinyal untuk mengurangi peradangan ke seluruh tubuh.
Hal ini memiliki “implikasi luas” karena luasnya penggunaan obat-obatan tersebut, kata Mike Schwartz, ahli endokrinologi di University of Washington di Seattle yang tidak terlibat dalam penelitian ini.
Kami sedang mempertimbangkan untuk menggunakan obat-obatan ini untuk mengobati obesitas dan diabetes tipe 2, namun mungkin ada cara lain untuk menggunakannya, kata Schwartz.
Peradangan mengacu pada respons sistem kekebalan terhadap ancaman yang dirasakan dalam tubuh. Peradangan yang baik terjadi ketika sistem kekebalan bersiap melawan patogen seperti bakteri atau virus, namun penyakit metabolik seperti diabetes tipe 2 dan obesitas melibatkan peradangan tidak sehat yang dapat merusak jaringan.
“Kita membutuhkan peradangan yang baik untuk melawan infeksi,” kata penulis utama Daniel Drucker, ahli endokrinologi di Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute dan Universitas Toronto di Kanada. “Tetapi kita tidak ingin peradangan terus berlanjut, terutama jika kita memiliki kondisi metabolisme seperti ini, karena hal ini akan menyebabkan penyakit jantung, akan menyebabkan diabetes, dan akan menyebabkan komplikasi obesitas.”
Telah lama diketahui bahwa peradangan berkurang ketika orang menggunakan agonis GLP-1, namun tidak ada yang tahu mengapa atau bagaimana.
Selain penurunan berat badan dan diabetes
GLP-1 adalah singkatan dari glukagon-like peptida 1, hormon alami yang dibuat di dalam tubuh yang memiliki beragam efek, termasuk merangsang pelepasan insulin, memperlambat proses pencernaan, mengurangi nafsu makan, dan bahkan menumpulkan minat otak terhadap makanan.
Obat agonis GLP-1 yang meniru hormon ini—seperti Ozempic dan Mounjaro—pada awalnya dikembangkan untuk mengobati diabetes tipe 2, namun uji klinis kemudian mengungkapkan potensi obat tersebut untuk mengobati obesitas. Ozempic, yang bahan aktifnya adalah semaglutide, kemudian disetujui sebagai produk Wego untuk pengobatan obesitas; dan Mounjaro, yang bahan aktifnya adalah tirzepatide, baru-baru ini disetujui sebagai Zepbound untuk pengobatan obesitas. Agonis GLP-1 lain yang digunakan dalam penelitian ini, exenatide, adalah obat diabetes yang dikenal dengan merek Bydureon dan Byetta. Uji klinis terus menyelidiki cara obat ini dapat memperbaiki kondisi lain.
Misalnya, sebuah penelitian besar pada akhir tahun 2023 mengungkapkan bahwa semaglutide mengurangi risiko serangan jantung, stroke, dan kematian akibat penyakit kardiovaskular. Penelitian lain menunjukkan bahwa semaglutide dapat memperbaiki penyakit hati berlemak dan penyakit ginjal kronis. Uji klinis tambahan sedang dilakukan untuk menyelidiki efek agonis GLP-1 terhadap depresi, gangguan penggunaan alkohol, dan ketergantungan nikotin, serta penyakit Alzheimer dan Parkinson.
Namun meski para peneliti mencoba mencari tahu bagaimana obat ini dapat mempengaruhi berbagai penyakit manusia, mereka juga mencoba mencari tahu bagaimana obat ini bekerja.
Peradangan di tubuh
Drucker ingin mengetahui bagaimana agonis GLP-1 mengurangi peradangan sistemik dalam tubuh, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian selama satu dekade.
Agonis GLP-1 bekerja dengan memicu reseptor GLP-1, protein pada permukaan sel tertentu. Ketika reseptor ini menerima sinyal dari hormon GLP-1, sel akan diminta untuk menyelesaikan semua fungsi GLP-1. Sebagian besar sel dengan reseptor GLP-1 dalam jumlah besar berada di pankreas—tempat sel penghasil insulin—dan di otak, yang mengekang nafsu makan dan mengontrol sistem imbalan makanan dalam tubuh. Namun ada sel di seluruh tubuh yang juga memiliki lebih sedikit reseptor GLP-1 dan merespons hormon tersebut.
Meskipun penelitian terbaru menunjukkan bahwa agonis GLP-1 mengurangi penyakit kardiovaskular, jantung tidak memiliki banyak reseptor GLP-1, kata Drucker. Demikian pula, meskipun penelitian menunjukkan bahwa agonis GLP-1 memperbaiki penyakit hati dan ginjal, organ-organ ini juga tidak memiliki reseptor GLP-1 dalam jumlah besar, sehingga menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana obat agonis GLP-1 mempunyai efek signifikan pada organ-organ ini.
Sel darah putih—sel peradangan pada sistem kekebalan tubuh—memiliki reseptor untuk GLP-1, namun “menjadi jelas bahwa agonis GLP-1 mungkin lebih menekan peradangan daripada yang terjadi, hanya dengan bertindak langsung pada sel darah putih,” kata Eva Feldman, seorang ahli saraf di Universitas Michigan. Reseptor GLP-1 di sel darah putih tidak cukup untuk menjelaskan seberapa besar obat ini mengurangi peradangan.
Ketika tim Drucker menjalankan berbagai eksperimen, mereka akhirnya menyimpulkan bahwa GLP-1 “pasti bekerja setidaknya sebagian secara tidak langsung,” mungkin melalui sistem saraf, “karena sistem seperti apa yang kita miliki yang dapat berkomunikasi dengan setiap bagian tubuh kita? kata Drucker. “Itu adalah otak dan sistem saraf kita.” Ia dapat mengirimkan sinyal ke mana-mana.”
Bisakah otak mengurangi peradangan di mana-mana?
Untuk menguji hipotesis ini, para peneliti terlebih dahulu menginduksi peradangan pada tikus.
Dalam satu percobaan, mereka menginduksi peradangan dengan bahan kimia sintetis; di tempat lain, mereka menggunakan campuran bakteri. Mereka kemudian memberi tikus tersebut exenatide, semaglutide (Ozempic), atau tirsepatide (Mounjaro) dan mengukur pengurangan peradangan selanjutnya dengan masing-masing obat.
Dalam percobaan lain, para peneliti membiakkan beberapa jenis tikus berbeda yang direkayasa secara genetik agar tidak memiliki reseptor GLP-1 di berbagai bagian tubuh: di sel darah putih, di berbagai organ, dan di otak.
Sekali lagi, para peneliti menginduksi peradangan pada masing-masing tikus dengan memberi mereka exenatide, semaglutide, atau tirzepatide dan melihat apakah obat tersebut menekan peradangan.
“Saat kita memblokir reseptor GLP-1 di otak,” kata Drucker, “kita tidak lagi menekan peradangan” di bagian tubuh lainnya. Tikus yang kekurangan reseptor GLP-1 di otaknya mengalami peradangan yang jauh lebih besar dibandingkan tikus lain setelah menerima obat tersebut.
Hal ini menunjukkan bahwa tidak adanya reseptor GLP-1 di otak mencegah obat GLP-1 mengurangi peradangan seefektif yang terjadi pada tikus lain yang tidak memiliki reseptor di sel atau organ lain.
Temuan ini mengejutkan karena “persepsi umum yang ada adalah bahwa peradangan tidak bekerja seperti itu,” kata Schwartz. Pemikiran konvensional tentang peradangan menunjukkan bahwa jaringan yang rusak mengirimkan sinyal untuk memberi tahu sistem kekebalan apa yang harus dilakukan, dan hal itu masih mungkin terjadi. Namun temuan ini menunjukkan “bahwa otak sebenarnya berperan dan dapat menjadi sasaran terapi,” kata Schwartz.
Langkah selanjutnya
Cara lain dimana obat agonis GLP-1 dapat mengurangi peradangan telah diketahui. Salah satunya adalah mengurangi glukosa dan jaringan adiposa karena tingginya kadar glukosa dan sel lemak menyebabkan peradangan. Alasan lainnya adalah bahwa reseptor GLP-1 yang tersebar di berbagai organ sebenarnya mungkin berperan. Namun tidak satu pun dari kedua mekanisme ini yang cukup untuk menjelaskan penurunan peradangan.
“Saya pikir ini adalah bagian ketiga dari teka-teki ini,” kata Drucker. “Mungkin sebagian dari ceritanya adalah otak memerintahkan jaringan dan organ lain untuk mengurangi peradangan.”
Drucker tetap berhati-hati mengenai arti temuan ini. “Saya tidak ingin berpura-pura bahwa ini adalah jawaban keseluruhannya,” katanya, namun penelitian ini “membuka cara berpikir baru tentang manfaat GLP-1 bagi kita dalam jangka panjang.”
Langkah selanjutnya adalah mempelajari bagaimana otak mengurangi peradangan, mungkin dengan menggunakan eksperimen yang, misalnya, menargetkan saraf tertentu untuk mengurangi peradangan. Misalnya, penelitian yang dipublikasikan pada tahun 2000 dari laboratorium ahli bedah saraf Kevin Tracey menunjukkan bahwa saraf vagus dapat mematikan peradangan. Namun tubuh memiliki banyak jalur saraf yang berbeda.
“Saya pikir Anda akan melihat lebih banyak eksperimen dalam beberapa tahun ke depan yang mencoba mengidentifikasi jalur ini dengan lebih tepat,” kata Drucker.
Salah satu harapannya adalah pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana agonis GLP-1 mengurangi peradangan di otak dapat mengungkap kemungkinan terapi untuk penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer.
Telah diketahui bahwa peradangan di otak kemungkinan besar berkontribusi terhadap penyakit Alzheimer, itulah sebabnya peradangan telah muncul sebagai target terapi untuk penyakit ini dalam beberapa tahun terakhir.
“Tetapi cara terbaik untuk mengubah peradangan ini dan apakah mengubahnya akan mengubah perjalanan penyakit masih kurang dipahami,” kata Feldman. Temuan Drucker “bisa jadi sangat baik untuk penyakit neurodegeneratif, tapi penilaiannya tidak masuk akal.”
Drucker juga berhati-hati mengenai dampak temuan ini terhadap kondisi seperti penyakit Alzheimer, yang tidak dapat diobati secara efektif selama bertahun-tahun.
Demikian pula, meskipun peradangan berperan dalam penyakit Parkinson, masih terlalu dini untuk mengetahui apakah agonis GLP-1 dapat memperlambat perkembangan penyakit ini, terutama karena penelitian pada tikus kurang dapat memprediksi keberhasilan di bidang penyakit neurodegeneratif dibandingkan peradangan. dan metabolisme. Implikasi yang lebih luas dari temuan ini adalah bahwa para peneliti mungkin ingin mempertimbangkan untuk mengeksplorasi apakah otak dapat ditargetkan untuk mengobati tidak hanya penyakit metabolik tetapi juga penyakit inflamasi. “Saya tidak mengatakan bahwa hal ini akan berhasil,” kata Schwartz, “tetapi hal ini membuka peluang yang cukup lebar.”
Seperti penemuan ilmiah lainnya, kata Tracey, presiden dan CEO Feinstein Institutes for Medical Research di New York, penelitian ini menjawab beberapa pertanyaan dan memunculkan lebih banyak pertanyaan lagi. “Saya pikir hal ini akan mempercepat minat terhadap pertanyaan penting tentang apa lagi yang perlu kita lakukan untuk mengetahui cara kerjanya dalam mengobati peradangan, dan berpotensi memulai lebih banyak uji klinis yang dapat membantu banyak orang.”
Menerjemahkan temuan dari tikus ke manusia
Peringatan utama penelitian Drucker adalah penelitian ini dilakukan pada tikus.
“Selalu ada kesenjangan antara apa yang kita ketahui pada manusia dan apa yang kita simpulkan dari model hewan,” kata Schwartz. Namun data di sini cukup kuat, katanya, “bahwa jika seseorang ingin datang dan berkata, hal itu tidak benar pada manusia, maka terserah pada mereka untuk menunjukkan mengapa hal itu tidak benar.”
Tracey setuju bahwa beberapa penelitian pada tikus dapat diterjemahkan lebih baik ke manusia dibandingkan penelitian lainnya, dan ini adalah salah satu penelitian yang lebih dapat diterjemahkan.
“Selama 30 tahun terakhir, saya terkesan dengan betapa banyak hal yang sebenarnya dapat ditransfer antara tikus dan manusia di bidang peradangan dan metabolisme,” kata Tracey. Namun dia dan peneliti lain tetap berhati-hati mengenai dampaknya khususnya terhadap penggunaan agonis GLP-1. “Kami masih mempelajari manfaat dan risiko obat golongan baru,” kata Tracey. “Hal-hal ini membutuhkan waktu lama untuk benar-benar memahami cara kerjanya dan cara menggunakannya.”
+ There are no comments
Add yours