Para peneliti mengembangkan molekul baru

Alex Moreland dengan sepiring Pseudomonas aeruginosa di Laboratorium Struktur Nano Biologi California Nanosystems Institute (CNSI) UCSB (BNL). Kredit: Sonia Fernandez

Sekitar satu dekade yang lalu, para peneliti di laboratorium profesor kimia Guillermo Bazan di UC Santa Barbara mulai memperhatikan tantangan yang berulang dalam penelitian mereka: Beberapa senyawa yang mereka kembangkan untuk memanfaatkan energi dari bakteri malah membunuh mikroba. Tidak baik jika tujuan proyek ini adalah menggunakan metabolisme bakteri hidup untuk menghasilkan listrik.

“Kami membutuhkan bakteri untuk hidup,” kata Alex Moreland, rekan postdoctoral Cystic Fibrosis Foundation yang bergabung dengan kelompok penelitian Bazan sebagai mahasiswa pascasarjana pada tahun 2014 dan saat ini bekerja di Pusat Polimer dan Padatan Organik UCSB. “Saat kami mengembangkan molekul baru untuk aplikasi ini, kami menemukan bahwa beberapa di antaranya tidak berfungsi karena membunuh bakteri.”

Namun, alih-alih menganggapnya sebagai keingintahuan laboratorium yang mengganggu, dalam penelitian selanjutnya tim mengandalkan sifat antimikroba dari senyawa ini, yang disebut oligoelektrolit terkonjugasi (COEs). Kini, antibiotik-antibiotik tersebut sudah mempunyai dasar untuk kelas antibiotik baru yang tidak hanya menjanjikan dalam melawan berbagai macam infeksi bakteri, namun juga dapat menghindari resistensi yang menakutkan yang menciptakan generasi pengobatan lini pertama saat ini. antibiotik tidak efektif.

“Kami menyadari bahwa kerangka molekuler yang telah kami kerjakan selama beberapa waktu, jika dirancang dengan benar, dapat menghasilkan antibiotik kelas baru; sesuatu yang jarang ditemukan dan memiliki implikasi besar bagi pengobatan modern,” kata Bazan.

Studi pembuktian konsep Bazan Group untuk berbagai infeksi bakteri muncul di berbagai artikel yang diterbitkan di Science Translational Medicine, Journal of Medicinal Chemistry, dan Chemical Communications.

Masalah global

Dalam kondisi yang disebut sebagai pandemi yang terabaikan, resistensi antimikroba (AMR) merupakan masalah global yang mempengaruhi semua lapisan masyarakat. Pada tahun 2019, diperkirakan 1,3 juta kematian di seluruh dunia disebabkan oleh AMR.

“Angka ini mengasumsikan jika bakteri resisten digantikan oleh bakteri non-resisten dari jenis yang sama, maka pasien akan bertahan hidup,” kata Moreland. “Ini adalah kematian berlebih yang khususnya terkait dengan resistensi antibiotik yang telah efektif dalam beberapa tahun terakhir.” Dalam banyak kasus, tambahnya, angka kematian akibat infeksi bakteri resisten tertentu lebih dari tiga kali lipat dibandingkan bakteri yang tidak resisten.

Resistensi antibiotik berkembang ketika bakteri terpapar antibiotik dan mengembangkan cara untuk mengalahkan atau menghindari antibiotik tersebut. Strateginya termasuk menggunakan membran sel sebagai penghalang, menghancurkan molekul berbahaya atau mengeluarkannya dari sel, atau mengubah target obat sehingga antibiotik menjadi tidak efektif. Mekanisme resistensi ini dapat diwariskan kepada keturunan bakteri atau dibagikan kepada bakteri lain di lingkungan.

“Pada tahun 2019, terdapat 4,95 juta kematian terkait dengan resistensi antibiotik, termasuk 1,3 juta kematian yang disebabkan langsung oleh AMR, sementara sekitar 10 juta orang meninggal karena kanker setiap tahunnya,” komentar Bazan. “Namun, terakhir kali kami memeriksanya, terdapat 27 uji klinis untuk antibiotik baru dan 1.300 untuk pengobatan kanker. Sebaiknya luangkan waktu sejenak untuk memikirkan angka-angka ini.”

Efektif secara universal, namun sangat selektif

COE tampaknya mencapai banyak target dengan “merombak” membran bakteri, seperti yang ditunjukkan oleh tim peneliti internasional dalam Science Translational Medicine. Sebuah tim yang dipimpin oleh Kaixi Zhang, yang saat itu merupakan peneliti pascadoktoral National University of Singapore (NUS) di laboratorium Bazan, menggunakan senyawa mereka untuk melawan mikroba yang sangat sulit diobati, Mycobacterium abscessus (Mab), yang infeksinya lazim terjadi pada pasien dengan penyakit paru-paru yang mendasarinya. penyakit seperti fibrosis kistik.

Mab tidak hanya memiliki “selubung sel yang luar biasa tebal dan kedap air” yang dapat menolak antibiotik, ia juga memiliki kemampuan untuk bersembunyi di dalam fagosit, sel kekebalan yang tugasnya menelan dan membunuh mikroorganisme.

Dalam kasus Mabs, sel-sel kekebalan ini tidak membunuh bakteri secara efektif dan mungkin secara tidak sengaja melindungi mereka dari antibiotik. Pengobatan yang ada saat ini sering kali gagal meskipun sudah menggunakan tiga hingga empat kombinasi antibiotik dalam jangka waktu yang lama selama 12 hingga 18 bulan—lebih dari separuh pasien tidak sembuh, namun lebih dari 70% menderita efek samping yang merugikan. COE pada penelitian ini terbukti lebih efektif dibandingkan antibiotik kontrol amikasin dan imipenem dalam memberantas Mab baik pada percobaan in vitro maupun in vivo.

Para peneliti menghubungkan keefektifan ini dengan penargetan senyawa tersebut terhadap integritas fisik dan fungsional dinding sel bakteri.

“Jika Anda menghancurkan membran, sel akan pecah, dan tentu saja hal itu akan membunuh bakteri, tapi itu biasanya bukan mekanisme selektif,” kata Zhang. “Namun, ada banyak fungsi penting yang terjadi pada membran yang dapat terganggu oleh penargetan membran yang lebih halus. Hipotesis kami adalah bahwa senyawa kami, dengan menginduksi remodeling membran, menghambat beberapa fungsi penting pada saat yang bersamaan.” Ia menambahkan, serangan gangguan ini mempunyai efek berganda pada bakteri, membuatnya 10 hingga 1.000 kali lebih sulit bagi bakteri untuk mengembangkan resistensi dibandingkan dengan antibiotik konvensional.

Mekanisme unik COE juga menonjol dalam aspek lain dari resistensi atau toleransi antibiotik: produksi biofilm, suatu kondisi di mana komunitas mikroba berkumpul untuk menghasilkan zat polimer, menciptakan semacam perisai.

Dalam Journal of Medicinal Chemistry, yang dipimpin oleh peneliti pascadoktoral UCSB/NUS Jakkarin Limwongyut, tim tersebut menunjukkan efektivitas senyawa COE lain terhadap Pseudomonas aeruginosa, bakteri pembentuk biofilm yang resistan terhadap obat yang dianggap sebagai ancaman mendesak oleh Organisasi Kesehatan Dunia dan Pusat Penelitian dan Pencegahan Penyakit. Riset. Pengendalian dan pencegahan penyakit dan merupakan salah satu patogen yang secara tradisional dikaitkan dengan AMR. Penyakit ini menyebabkan berbagai penyakit mulai dari infeksi telinga hingga pneumonia yang mengancam jiwa dan sangat umum terjadi di rumah sakit.

“Beberapa antibiotik tidak dapat menembus biofilm, namun ketika bakteri membentuk biofilm, metabolisme mereka berubah karena mereka memiliki lebih sedikit akses terhadap nutrisi,” kata Limwongyut, menjelaskan bahwa metabolisme yang lebih lambat dapat membuat efek antibiotik lebih dapat ditoleransi oleh patogen. dan karena itu kurang efektif. “Infeksi yang parah dan berulang, baik ISK, pneumonia, endokarditis, atau infeksi ulkus kaki diabetik, sering dikaitkan dengan biofilm,” katanya.

Tim menunjukkan bahwa senyawa COE mereka mampu membunuh bakteri dalam biofilm yang sudah ada sekaligus menghambat pembentukan biofilm. Dalam dunia antibiotik, hal ini merupakan pukulan yang jarang terjadi.

“Ada beberapa antibiotik yang memiliki aktivitas antibiofilm tetapi tidak digunakan secara sistemik atau digunakan secara sistemik tetapi sebenarnya tidak boleh digunakan,” kata Moreland, menyinggung tingginya toksisitas dari beberapa antibiotik tersebut. Misalnya, polimiksin dalam bentuk topikal efektif melawan biofilm, namun beracun bagi ginjal pada dosis yang digunakan secara sistemik (injeksi intravena). Polimiksin terakumulasi di ginjal pasien, menyebabkan kerusakan sel dan jaringan, dan dalam kasus yang parah, menyebabkan transplantasi ginjal.

Sebaliknya, laboratorium Bazan mengembangkan COE yang sangat selektif terhadap bakteri. Dalam Chemical Communications, Moreland dan tim menyelidiki bagaimana fitur struktural molekul ini dapat mengontrol afinitasnya terhadap membran bakteri dan aktivitas antibiotiknya tanpa efek “seperti deterjen”. Dalam deterjen, efek antibakteri didasarkan pada penghancuran membran sel secara sembarangan.

“Sel-sel kulit Anda dapat mentolerir sabun dan deterjen dengan cukup baik, namun sel-sel lain di tubuh Anda, dan terutama sel darah merah, sangat sensitif,” katanya, itulah sebabnya senyawa ini hanya digunakan secara eksternal atau untuk mendekontaminasi permukaan dan bukan sebagai terapi. agen. Untuk COE, mereka menemukan bahwa permeabilitas membran dan efek antibiotik tidak terkait secara intrinsik, hal ini menunjukkan adanya mekanisme baru di balik aktivitas COE dan, yang terpenting, mekanisme yang mungkin sangat selektif untuk membran bakteri versus mamalia. Faktanya, molekul dalam percobaan Mab mampu masuk ke dalam fagosit untuk membunuh bakteri tanpa merusak sel mamalia.

“Kami belum mengetahui mekanisme pastinya, namun kami dapat secara pasti menunjukkan bahwa COE membunuh bakteri dan bukan sel mamalia,” kata Moreland. Dia menambahkan: “Hal ini belum tentu terjadi pada molekul asli yang kami temukan di awal, namun dengan banyaknya bahan kimia dan penggunaan alat seperti pembelajaran mesin, kami dapat mengidentifikasi struktur molekul mana yang tampaknya mencapai keseimbangan.” antara kemanjuran melawan bakteri dan keamanan bagi mamalia.” Dalam berbagai model infeksi, tikus juga tampaknya relatif mudah menoleransi pengobatan COE.

Melihat ke depan

Ini masih merupakan tahap awal bagi kelompok penelitian Bazan, yang sebagian besar berbasis di Singapura, karena mereka terus mengeksplorasi mekanisme kerja, menemukan lebih banyak sifat baru, serta merancang dan menyempurnakan molekulnya. Idealnya, suatu hari nanti antibiotik COE akan berfungsi sebagai pengobatan yang aman dan efektif, efektif dalam kasus infeksi bakteri yang paling resisten sekalipun.

Namun, jalan menuju uji klinis masih panjang, meskipun ada ketertarikan dan dukungan dari berbagai lembaga dan kolaborasi penelitian di seluruh dunia, mulai dari Centre for Environmental Life Sciences di Singapura hingga Cystic Fibrosis Foundation dan Walter Reed Army Research Institute di Amerika Serikat.

“Sejauh ini bagus. COE telah bekerja dengan baik dalam percobaan yang telah kami lakukan sejauh ini,” kata Moreland, seraya menambahkan bahwa molekul dalam penelitian tersebut memerlukan penyempurnaan lebih lanjut sebelum dipindahkan ke uji klinis. “Jelas dibutuhkan lebih banyak pengembangan, tapi kami siap melakukannya.”

Informasi lebih lanjut:
Kaixi Zhang dkk, Oligoelektrolit terkonjugasi anti-mikobakteri yang efektif melawan Mycobacterium abscessus, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adi7558

Jakkarin Limwongyut dkk, Oligoelektrolit Konjugasi Kationik Berbasis Amidine dengan Aktivitas Antimikroba Terhadap Biofilm Pseudomonas aeruginosa, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01329

Alex S. Moreland dkk, Modulasi struktural oligoelektrolit terkonjugasi interkalasi membran memisahkan aktivitas permeabilisasi dan antimikroba pada membran luar, Komunikasi Kimia (2023). DOI: 10.1039/D3CC02861E

Disediakan oleh Universitas California – Santa Barbara

Kutipan: Peneliti mengembangkan molekul antibiotik kelas baru yang dapat mengatasi bakteri yang resistan terhadap obat (2024, 21 Februari) Diakses pada 22 Februari 2024, dari https://phys.org/news/2024-02-molecules-class-antibiotics-drug -tahan .html

Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk tindakan bonafid apa pun untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.